75岁也能延寿近11%！Nature子刊：丹参里的“灵丹妙药”，精准杀灭衰老细胞，毛发、运动、认知全面改善！

在古老的传说中，一位青年为救身患重病的母亲，冒险前往一座孤岛寻找开紫蓝色花、根为红色的药草。历经艰险他终于找到并治愈了母亲的病。人们为纪念这位勇士孝心与勇气，将这种药草命名为“丹心”，后逐渐演变成为“丹参”。 这段暖心的传说展现了丹参在治病救人方面的神奇功效，《本草纲目》中记载丹参“活血，通心包络。”现在多应用于心血管、抗炎抗氧化等领域，是为众人所知的“好药”。这还没完， 丹参中还蕴藏着延年益寿、促进抗癌的重要成分！ 近日，由上交、中科院、山东医药及美国西奈医学中心联名发布于《npj aging》的文章发现[1]，丹参中的成分 丹酚酸是全新的天然Senolytics ，不仅能选择性清除衰老细胞，改善老年机体功能、 显著延长高龄鼠寿命，还能增强化疗效果。 图注：论文题为《丹酚酸是天然的衰老细胞清除剂，在老年期延长寿命》 丹参就挺灵，里面还藏着好东西呢？ 丹参，唇形科鼠尾草属植物，其干燥的根和根茎在《神农本草经》中便有记载，被列为上品药材。在地面之上会开出绚烂的紫蓝色花朵，根茎又能做治病救人的药材，真是“金玉其外，妙趣其中”！ 图注：左：丹参来源于鼠尾草属植物丹参的干燥根和根茎（如此美丽的紫色很有韵味~）； 右：中药丹参饮片 针对细胞衰老[2]，学界目前也已探索出几类 Senolytics清除衰老细胞 的手段：改造后的合成药物、老药新用、以及从植物中筛选的天然分子。其中“槲皮素+达沙替尼”是研究较多的经典组合之一，但也有局限性[3]；天然分子毒性小，但数量稀少。那么，存在于天然植物中的酚酸类物质，是否也具备清除衰老细胞的潜力？ 为解答这个问题，研究者们把55种天然药物成分逐一放到衰老细胞面前，看谁能有效杀死它们（画面感好强...）。最后脱颖而出的，是 丹参的成分：丹酚酸A、B、E No.1 “除恶扬善”的体外高度选择性 研究团队分别培养了正常和诱导衰老细胞，检测不同浓度的丹酚酸对细胞存活率的影响。结果显示，丹酚酸A、B在100 μmol浓度下即可清除衰老细胞（丹酚酸E为50 μmol）；对比而言正常细胞要6倍以上的浓度才出现损伤，它们有充足的空间选择性杀灭衰老细胞。 为排除偶然，研究人员还模拟了多种衰老形式：化疗损伤、细胞分裂耗尽、癌基因激活，还更换了多种细胞来源（肺成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪间充质干细胞），丹酚酸依然表现出对衰老细胞的选择性清除作用。 图注：丹酚酸处理细胞的存活率统计 No.2 衰老细胞：凭啥只对我下手？靶点是哪？ 紧接着，研究者给丹酚酸装上了一个生物素标记，方便把和它结合的蛋白找出来。经过蛋白芯片与质谱的两轮筛选，最终锁定了同一个分子： GSTP1 ——负责帮细胞处理氧化损伤的抗氧化酶，相当于衰老细胞维持生存的防护罩。衰老细胞之所以“难杀”，很大程度是依赖GSTP1的帮扶。 图注：GSTP1在两套筛选中均排名靠前，被确定为核心候选靶点 为证明二者的结合有用处，学者们 用GSTP1抑制剂处理衰老细胞，发现效果和丹酚酸如出一辙——会导致衰老细胞大量死亡 ；如果把GSTP1基因敲低，衰老细胞自己就会变得脆弱，丹酚酸的消灭效果也大打折扣。 图注：a) GSTP1抑制剂处理衰老细胞可以复现丹酚酸表型；b) 构建GSTP1敲低的细胞，衰老细胞存活率明显下降，正常增殖细胞不受影响 No.3 复盘一下，让衰老细胞死个明白 当GSTP1受到抑制后，衰老细胞的抗氧化防线失灵、活性氧堆积，并被推向两种死亡结局。第一种是凋亡：线粒体受损后释放细胞色素c，一批促凋亡蛋白（NOXA、BAX等）信号也随之增强，最终启动细胞凋亡。 图注：e) 健康线粒体显示红色，线粒体受损去极化显示绿色，丹酚酸处理后衰老细胞绿色信号显著升；g) 丹酚酸处理后线粒体的细胞色素c减少、细胞质中增多，开启凋亡 另一种是铁死亡：丹酚酸会进一步激活JNK/c-Jun信号并降低GPX4水平[4]，让衰老细胞更难抵御脂质过氧化，最终走向铁死亡。 图注：衰老细胞GPX4高表达，丹酚酸处理后水平显著下调；丹酚酸抑制GSTP1后，进一步提升p-JNK、p-c-Jun的蛋白水平，GSTP1与JNK的蛋白相互作用减弱 两条路同时步步紧逼，衰老细胞几乎没有退路，到悬崖也勒不住马，只得转身向死亡走去。 从培养皿到小鼠，证据链更完整 有了细胞层面的基础，研究者进一步在动物中验证丹酚酸的效果。 最值得关注的当然是自然衰老的鼠鼠。研究采取了 高龄干预 的手段，从小鼠24-27月龄（人类75-90岁）才开始给药，持续4个月每两周给一次丹酚酸， 结果用药小鼠剩余寿命中位数延长51.4%，整体总寿命延长10.9%，死亡风险下降68.4%！ 图注：24-27月龄小鼠寿命分析的示意图；治疗后存活曲线：给药后剩余生存曲线以及全生命周期总生存曲线 （左右滑动查看） 第二，人工诱导的早衰模型。先通过一系